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七、弥补行业实践空白——在适宜的开发阶段中考虑硅油影响

药物制造商可以利用数十年来在硅油、初级容器以及作为组合产物形式的给药装置方面积累的先前知识，以及阶段适宜的颗粒表征和安全性评估。由于以患者为中心和便利性考虑，硅油涂层的附件式预灌封注射器等剂型正越来越多地更早地部署于临床试验中供家庭使用。然而，更传统的方式——首先开发用于首次人体试验的小瓶配置，然后在后期临床阶段（在更大规模人群的临床试验中确认有效的商业剂量）转换为组合产物——仍然是有益的。这允许评估相对无硅油的初级容器以及含有不同水平硅油的各种不同体积装置中亚可见微粒的谱图。在没有进行大规模人群临床试验以确保药代动力学的情况下，设计固定剂量药物配置也存在挑战。

对于预灌封注射器开发中的药品关键质量属性，最近的研究表明，在预灌封注射器开发过程中，多种因素可能影响硅油从表面迁移到药物溶液中。初级容器的选择、预期配方中药物的特性、装置体积和气泡大小、硅油的化学性质及其施用方式以及预期的货架期是可能影响硅油颗粒相关关键质量属性的因素。这些关键质量属性包括总体亚可见颗粒形态和计数、高分子量物质以及装置功能，如启动力、滑动力和挤出力。

由于其中一些表征测试的概率性质，评估这些关键质量属性可能具有挑战性，需要大量的原料药和原料单位来找到有意义的“目标"，以及大量的批次来解释装置和容器制造的可变性。此外，如果基于临床药代动力学数据，预期的商业剂量发生变化，可能需要重新配制和/或重新选择装置及相关制造工艺，从而引入额外的变量。重要的是这些关键质量属性应作为整个剂型和制造工艺的函数进行评估，因为装置、初级容器和弹性体的组合可能对硅油的浸出敏感性产生混杂影响（见美国药典《注射剂产物包装/给药系统中弹性体组分功能适用性》）。因此，应在整个产物生命周期进行全面的风险评估，并结合相容性挑战研究（例如，钨加标或硅油加标）以及其他应力（温度、光照等），以全面表征产物质量风险并证明整个剂型方法的合理性。最后，还应考虑生产工艺控制能力。图 1 描绘了组合产物生命周期内硅油颗粒风险的工作流程，从早期开发到商业化和生命周期管理。

图1. 药品开发时间线和关键关注领域

四个主要阶段：

① 候选物选择（可开发性）和非临床毒理学，进入首次人体试验

② 首次人体试验后及剂型开发与优化（朝向商业药品配置）

③ 基于药代动力学的制剂和剂量配置锁定（用于关键研究和工艺性能确认）

④ 生命周期管理：上市后监测和基于工艺性能及二次采购的规格收紧

阶段 1 —— 在早期非临床毒理学研究期间，制剂和药品配置可能尚未完全优化。然而，仍应强调表征和理解分子和容器固有的硅油颗粒亚可见微粒挑战。

应参考监管机构（欧洲药品管理局；国际人用药品注册技术协调会 Q10）对于使用先前知识的指导。与硅油颗粒相关的关键质量属性应尽早评估，以便为进入首次人体临床试验开发安全的配方和剂型。

阶段 2 —— 首次人体临床试验启动后，开发应利用正在进行的药品稳定性数据以及临床试验中的信息或信号，特别是那些与毒理学、患者安全和不良事件相关的数据。因此，可以结合化学、制造和控制数据以及临床研究数据来优化剂型设计。

阶段 3 —— 药物安全性和有效性确认后，药代动力学信息将确定商业开发的频率和剂量。这是一个关键的开发阶段，因为将选择初级容器以满足商业剂量的性能要求。在这个关键试验期间，通过支持性开发，可以联合评估不同批次的原料药、药品和初级容器，以深入了解产物。也鼓励应用实验设计和统计过程抽样。这些策略可以导致实施稳健的商业产物控制策略，这是最终获得监管机构批准所必需的。由于硅油颗粒可能由注射器和密闭系统转移装置引入，因此在模拟使用条件下表征硅油相关颗粒也很重要，以便于全球医疗器械的评估。

阶段 4 —— 产物获得授权后，在年度报告、客户投诉和二次采购期间评估受硅油影响的关键质量属性非常重要。应持续跟踪这些关键质量属性以进行潜在的规格收紧，并定期审查以调整规格。

八、来自 IQ/USP 对于亚可见硅油颗粒圆桌会议的反馈

2024年10月7日，举行了对于硅油和硅油颗粒的混合式 IQ/USP 圆桌会议，涵盖了表征策略、硅油颗粒对产物开发的影响以及毒理学和安全性讨论（访问美国药典网站查看会议摘要）。行业正在通过引入能够输送更大体积药品用于家庭给药的更复杂装置，采取更以患者为中心的方法。这增加了与硅油和硅油颗粒相关的挑战，可能导致亚可见颗粒计数超过药典限度。为了尽量减少药品中的硅油颗粒，通常需要进行额外的开发研究，以选择合适的注射器、硅化工艺和制剂。讨论还指出，需要正交表征（如流式显微镜法）来表征硅油颗粒，但这些方法存在可变性，目前尚无指定的药典方法。大多数公司即使在颗粒计数远低于限度时也使用药典亚可见颗粒接受标准，因为为亚可见颗粒设定产物特定规格具有挑战性，因为装置通常在数据有限的后期或商业化产物中引入。基于讨论和反馈，建议起草一个新的美国药典信息章，为硅油和硅油颗粒分析以及组合产物中控制策略的设计提供指导。

九、表征硅油颗粒和制定产物特定规格的方法论

为了有效分析硅油颗粒群，应用多种正交分析技术至关重要。虽然个体方法可以评估亚可见颗粒（包括硅油颗粒）的大小、计数、形态或身份，但每种方法都有其固有的局限性，无法解决硅油颗粒群的所有方面。结合具有不同原理的正交技术对于全面表征硅油颗粒是必要的，涵盖宽尺寸范围内的定量和分类等方面。

尽管《亚可见微粒测定方法》中的方法 1 和方法 2 被列为监测亚可见颗粒的药典方法，但在生物制品中，硅油颗粒可能导致可注射药品因硅油颗粒水平升高而未能满足药典标准。在这种情况下，如果计数升高特别归因于硅油颗粒而非分子不稳定性，则可以采用正交技术建立产物特定规格，正如《治疗性蛋白质注射剂中亚可见微粒的测定》中所建议的。硅油颗粒群受多种因素影响，包括但不限于注射器类型、储存条件和样品处理，最终具有产物特异性。应根据历史稳定性数据、免疫原性和毒理学风险评估以及相容性研究，建立针对个体药品的亚可见颗粒规格。在制定产物特定规格时，还应仔细考虑其他产物或容器密封系统特定的因素。

十、新美国药典章节概述

美国药典有兴趣制定一个对于硅油颗粒的新信息章节，以应对这些颗粒在药品中带来的挑战和关切。基于上述挑战，这样一个章节可以涵盖硅油颗粒的定义和来源，突出它们的来源以及它们迁移到药品中的方式。

该章节可以强调用于表征硅油颗粒的各种分析方法，包括、光阻法以及核磁共振和电感耦合等离子体质谱等先进技术。尽管不同技术间存在可变性和重现性方面的挑战，但这些方法对于准确检测、定量和表征硅油颗粒至关重要。

此外，该章节可以探讨硅油颗粒的临床影响，包括潜在的免疫原性和毒理学问题。虽然硅油液滴通常被认为不具有免疫原性且毒性低，但持续的监测和风险评估对于确保患者安全至关重要。

在产物开发和制造过程中尽量减少硅油颗粒生成的策略也可能是该章节的重点。这包括旨在减少硅油颗粒生成的设计和材料选择、探索硅油替代品以及实施缓解策略。有效的制造和质量控制实践对于管理硅油颗粒水平并确保其在产物整个生命周期内保持在可接受限度内至关重要。

该章节还可以指导为硅油颗粒建立产物特定规格和稳定性考量。稳定性研究对于理解硅油颗粒在药品中的长期行为至关重要，全面的稳定性评估有助于预测和管理硅油颗粒随时间的变化。

最后，该章节可以解决因硅油颗粒水平增加而超过药典限度的产物面临的常见挑战和缓解策略。还可以提供正交测试方法、硅油减少技术以及监管沟通的建议，并提供案例研究和实践，以说明管理药品中硅油颗粒水平的成功策略。

为确保拟议的对于硅油颗粒的新章节有效满足行业需求，美国药典邀请利益相关者审查以下草案大纲。欢迎利益相关者就主题和可能纳入的领域提出评论和意见。反馈意见将对制定全面且实用的指南至关重要，以指导管理药品中硅油颗粒相关风险。