2025-12-26
四、临床与安全性问题
硅油颗粒诱导的免疫原性尚未明确。许多报告表明，硅油颗粒与蛋白质相互作用存在潜在的免疫原性风险，其中蛋白质的结构和活性受到影响，使这些颗粒-蛋白质复合物具有免疫刺激特性。这导致在体外和体内免疫原性反应增加 。其中一些免疫原性反应似乎受到额外外部因素的影响，包括制剂组分（如表面活性剂）、装置类型、给药途径和处理条件（即运输条件），以及临床使用——例如，注射器振摇。就硅油颗粒浓度而言，一项对小鼠的研究表明，含有高浓度硅油微滴（不含表面活性剂）的卵清蛋白制剂产生的免疫反应与含铝佐剂的卵清蛋白制剂相似。这表明意外注入患者体内的高剂量硅油可能导致免疫反应增强。其他研究使用实际药品和由运输条件产生的硅油颗粒，显示出与硅油颗粒相关的最小炎症反应。使用体外和体内免疫模型系统，作者未发现存在表面活性剂聚山梨酯 80（组合产物中常用的表面活性剂）时免疫原性风险增加。Saggu 等人的研究也表明，硅油颗粒未显著影响多种药物、患者人群和给药途径的患者安全性特征，表明硅油颗粒的存在不会引起患者安全问题。玻璃体内应用也表明了“有症状的硅油颗粒"的可能性，例如飞蚊症和炎症，尽管这些表现并不一致且可能具有产物特异性——但这超出了本文的范围。
硅油具有悠久的临床使用历史，并已根据现有数据发布了安全性评估。其毒理学特征仍存在空白，尤其是在评估其颗粒形式的影响时。这使得为硅油颗粒数量建立临床阈值具有挑战性，因为从患者安全角度进行毒理学特征和评估的是硅油颗粒中的硅油含量，而不是颗粒的数量或大小。如前所述，更复杂治疗药物的持续开发创造了新的临床场景，患者暴露于不同类型的颗粒。区分药品中颗粒的类型将实现更具体的安全性评估，从而更好地了解患者实际暴露于不同颗粒及其组成的情况。
五、新兴科学认识
亚可见颗粒分析是药物开发的重要方面，该领域新技术正迅速涌现。通常，这些新兴技术被用作正交表征工具，在药典方法测量到高或变化的亚可见颗粒计数时，基于形态、折射率、密度等方面的差异来获取特定颗粒群的额外信息。此外，许多这些仪器旨在作为开发研究的筛选工具，目标是高通量和小样本量分析（微升而非毫升），并非用于批放行。其中一些仪器使用微流控技术或基于不同的物理原理检测颗粒，导致分析的尺寸范围与药典光阻法不同。因此，在将此类数据与药典方法生成的数据进行比较时需要仔细评估。一些这些技术及其阶段适用性策略的讨论可见于《治疗性蛋白质注射剂中亚可见微粒的测定》。以下简要概述用于表征硅油颗粒的新兴技术。
全息显微镜基于入射激光束与一小部分与粒子相互作用并被散射的激光束之间的干涉，从而产生全息图。分析该全息图可以提供大量信息，包括颗粒大小和形状及其折射率。全息全表征能够计数和测量约 0.5–10 μm 尺寸范围内的颗粒。先前的工作表明，该方法能够区分硅油颗粒与制剂中的其他颗粒，如蛋白质颗粒。
近年来另一个受到关注的高通量方法是背景化膜成像，该方法基于膜显微镜法。该方法使用 96 孔板，在样品过滤前后对膜进行数字成像。然后通过从样品图像中减去背景图像来可视化捕获的颗粒。虽然硅油颗粒在样品制备过程中被过滤膜去除，但捕获的颗粒代表了非硅油颗粒群，可用于评估保留在过滤器上的亚可见颗粒群。
传统的光谱方法，如拉曼或傅里叶变换红外显微镜，通常用于颗粒的化学表征和鉴定。过去几年，图像分析的进步使得基于形态或大小进行（半）自动化颗粒分析成为可能，无论是过滤分离后还是直接在溶液中进行。
最近，基于人工智能的图像分析工具已使用来自 等方法的图像，改进并加速了硅油颗粒和其他颗粒类型的分类 。
表征样品中的硅油颗粒群固然重要，但量化溶液中硅油的总量也至关重要。通常，核磁共振或电感耦合等离子体质谱等光谱方法用于此目的，它们能够量化低至百万分之一级的硅油。
六、监管视角
从监管角度看，微粒物质应像所有关键质量属性一样对待，重点是确保过程控制和患者安全。为展示过程控制，收集有关整个开发过程中发现的颗粒粒径分布和类型的历史数据至关重要。这有助于建立产物的“正常范围"，并识别颗粒的潜在来源。不同类型颗粒的安全影响可以通过计算机模拟、体外和体内模型系统进行探究，但最终只能从实际临床结果中确定。
有意义的规格是展示过程控制和确保产物安全的重要工具。美国食品药品监督期望在收集多批次数据后建立产物特定规格。了解典型的颗粒特征，包括存在的颗粒类型，是风险评估以及区分产物质量属性和关键质量属性的重要组成部分。如上所述，硅油液滴可能表现为亚可见颗粒，改变颗粒粒径分布，有时甚至导致产物因亚可见颗粒数量明显增加而未能通过亚可见颗粒批放行检验。对于构成亚可见颗粒群的颗粒进行表征，而不仅仅是确定颗粒粒径分布，特别是在开发阶段，是关键。
当硅油颗粒是由于给药装置变更（例如，从小瓶改为预灌封注射器）而引入时，其存在并不表示过程失控，而是改变初级容器众所周锄丑辞耻的效应。如果硅油的存在对产物没有安全影响，则可以与监管机构讨论如何处理这种情况，以及如何区分硅油颗粒与其他来源（如药物本身）的颗粒。需要提供药典方法之外的颗粒表征数据，以及风险评估计划，以及如何区分硅油颗粒增加与其他具有不同安全性特征的颗粒类型增加。临床试验应设计为探究特定颗粒类型和关键质量属性的安全性。强烈建议在行业内共享类似类型产物的临床安全性特征，作为理解特定颗粒类型潜在安全风险的途径。
&苍产蝉辫;&苍产蝉辫;在线客服